Denne serien er lagt til etter hendelsene i Terminator 2: Dommedag (1991). Etter ofrene til Dr. Miles Dyson og T-800 Modell 101 Terminator, finner Connor-familien seg selv på nytt forfulgt av Skynets agenter fra fremtiden. De innser at marerittet deres ikke er over, og bestemmer seg for å slutte å løpe og i stedet fokusere på å forhindre Skynets fødsel. Med hjelp fra Cameron Phillips, en vakker jente med en mystisk fortid også knyttet til fremtiden; Derek Reese, en Tech-Com-soldat fra fremtiden hvis fortid er knyttet til Connor-familien; Riley, en vakker skolevenn av John; og FBI-agent James Ellison, som ble satt til å fange Connor-familien, men slutter seg til dem etter sitt eget møte med en av maskinene. De begir seg ut på et oppdrag for å stoppe det amerikanske militæret og en skyggefull konspirasjon fra fremtiden fra å skape programmet som vil stoppe for ingenting for å bringe menneskeheten til ende.