Marko Zaror

Under en operasjon av en meksikansk kartell, avskjærer Machete Cortez og Sartana Rivera kriminelle alene, men en annen gruppe ankommer og en maskert mann dreper Sartana. Machete blir arrestert, anklaget for å ha drept sin elskede Sartana, og Sheriff Doakes henger Machete. Men USAs president Rathcock benåder og rekrutterer Machete for å drepe den revolusjonære Marcos Mendez som har truet USA med en missil med en bombe. Machete drar til San Antonio for å møte Miss San Antonio Blanca Vasquez som skal være bindeleddet mellom Machete og president Rathcock. Deretter drar Machete til bordellet til Madame Desdemona for å oppsøke prostituerten Cereza som er Mendez' elskerinne. Machete møter Mendez og får vite at hans hjerte er koblet til missilet og bare våpenhandleren Luther Voz er i stand til å desarmere bomben. Nå må Machete bringe Mendez til USA på mindre enn tjuefire timer og redde sitt nye land på en farlig reise med forræderi.