Mens han beskytter landsbyen sin mot en raserisk villsvingud/-demon, blir den selvsikre unge krigeren Ashitaka rammet av en dødelig forbannelse. For å redde livet sitt må han reise til skogene i vest. Der blir han trukket inn i en hard kamp som menneskene fører mot skogen. Den ambisiøse Lady Eboshi og hennes lojale klan bruker skytevåpen mot skogens guder og en modig ung kvinne, prinsesse Mononoke, som ble oppfostret av en ulvegud. Ashitaka ser det gode i begge sider og prøver å stanse blodbadet. Dette møtes med fiendtlighet fra begge parter, da de begge ser på ham som en som støtter fienden.

En listig samurai hjelper en ung mann og hans klanmedlemmer som prøver å redde onkelen hans, som er blitt uskyldig fengslet av en korrupt embetsmann.

En veteran samurai, som har havnet i vanskelige tider, svarer på en landsbys bønn om beskyttelse mot banditter. Han samler 6 andre samuraier for å hjelpe seg, og de lærer landsbyboerne hvordan de kan forsvare seg, og landsbyboerne forsørger samuraiene med tre små måltider om dagen. Filmen kulminerer i et stort slag når 40 banditter angriper landsbyen.