Ukjente skapninger. Dødelige fallgruver. Med så mange uforsiktige eventyrere ute etter å tjene formue, må noen redde dem.

Den blinde Hyakkimaru bruker fryktinngytende proteser i stedet for lemmene faren hans byttet bort til 12 demoner. Da han møter den unge tyven Dororo, drar paret ut for å gjenerobre Hyakkimarus kroppsdeler og overleve i en verden herjet av demoner.

Videregående skolekamerater Yuu og Haru reiser mellom den virkelige verden og et parallelt fantasialternativ for å hjelpe vennen sin Kotona, hvis liv er i fare.